102歳をらくらく生きる脳科学的健康講座No.509

◇老化抑制のカギ握る「オートファジー」とは？

　クイズで学ぶ「老化抑制」

オンラインクラブ会員の皆様には、オートファジーの記事を連載してきましたので簡単な問題だと思いますが、チャレンジしてみてください(^^)/

【問題】現在、老化抑制の研究が世界中で進められていますが、その中でもカギとなる要素として注目されているものの一つが「オートファジー」です。オートファジーについて現在分かっていることの説明として間違っているのは、次のうちどれでしょうか？。

•（1）オートファジーとは“細胞が自力で自分を新品にする”機能のこと

•（2）ヒトの場合おそらく60歳を過ぎた頃から急速にその働きは低下する

•（3）オートファジーにブレーキをかける「ルビコン」は高たんぱく質食を

　　　食べると増える

解説

◇オートファジーは60代以降にその働きが低下

老化制御に関する研究が世界中で加速しています。医学的に老化を捉えるとき、欠かせないキーワードが「オートファジー」です。

　オートファジーとは、私たちの体の全身の細胞の内側で少しずつ行われている、回収、分解、リサイクルのシステムで、ざっくり言えば「細胞が自力で自分を新品にする機能」のこと。

毎日、車のどこかの部品を交換しているとずっと新車状態が保たれることを想像するとわかりやすいでしょう。

詳細は、脳科学的栄養学No.962〜975（記事は年内978まで続く）の記事を読み返してください。

細胞は生命の基本単位であり、私たちが健康であるためには、細胞が健康であることが大事です。ならば、オートファジーが行われている限り私たちは健康でいられるはず、と思う人も多いでしょう。

　ところが、オートファジーの研究を行う大阪大学栄誉教授の吉森先生は、「オートファジーは60代以降、急速にその働きが低下すると私は考えています。各種の動物で加齢による働きの低下が観察され、ヒトの免疫細胞などでも同様の低下が確認されています」と言います。

人間の場合、何歳でオートファジーの働きが低下するかは正確にはわかっていませんが、動物の場合、生殖年齢を過ぎるとオートファジーがガクンと低下し、その年齢をヒトに換算すると60歳ぐらいなのだそうです。

また、免疫抗体を作る力の低下や、がん、アルツハイマー病、パーキンソン病など、オートファジーと関連する病気になる確率が、いずれも60代以降に高くなることにも、オートファジーの低下が関わると考えられています。

　では、なぜオートファジーの働きは下がるのでしょう。もし下がらないようにしたら、一体どうなるのでしょうか。誰もが気になるところでしょう。

　吉森先生も、「なぜ年をとるとオートファジーの働きが悪くなるのか。その原因を取り除き、オートファジーが働くようにしたらどうなるのか」と考えました。

そして、2009年にオートファジーを止める働きを持つタンパク質「ルビコン」の存在を世界で初めて突き止めたのです（1 Nat Cell Biol. 2009 Apr;11(4):385-96.）。

◇「ルビコン」は脂っこいものを過剰に食べると増える

吉森先生たちが発見したルビコンは、オートファジーが活性化しすぎないようにその働きにブレーキをかけるタンパク質です。オートファジーが活性化しすぎると、色々なものを分解しすぎてしまいます。それを止めるためにこのルビコンが存在する、と考得られています。オートファジーに関わるタンパク質はルビコン以外にも30個以上見つかっていますが、ほとんどがオートファジーを活性化する“アクセル役”です。オートファジーにブレーキをかけるタンパク質はルビコンを含め、数種類しか見つかっていません。

　吉森先生は、高脂肪食を与えて脂肪肝になったマウスの肝臓でオートファジーの働きが低下していることに気付き、その原因を調べる中で、このルビコンが、脂肪肝マウスの肝臓で増えていることを突き止めました。

次に、ルビコンを肝臓で作れなくしたマウスに高脂肪食を与えたところ、オートファジーの働きは低下せず、脂肪肝にならないことを見いだしました（ 2 Hepatology. 2016 Dec;64(6):1994-2014. ）。

人類は長い飢餓との闘いの歴史の中で生きてきました。たまに食糧にありついたときには、貴重なエネルギー源となる脂肪を肝臓にたくわえることが必要となります。このときオートファジーが活発に働くと、脂肪を貯蔵する脂肪滴という細胞小器官（オルガネラ）を分解してしまうので都合が悪い。そこで、飢餓に備えて脂肪をたくわえるために、ブレーキ役のルビコンが肝臓では必要だったのではと考えられています。

しかし、飢餓の心配がほぼなくなった現代では、脂肪のとりすぎは脂肪肝の要因になってしまいます。なかでも非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD）は近年、先進国で人口の約30％が罹患し増加傾向にあるとされます。また、NAFLDのうち約10％は非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis: NASH）に進展し、肝硬変や肝がん発症につながります。そうしたことから、ルビコンの働きを妨害し、オートファジーを肝臓できちんと働かせることが可能になれば、脂肪肝の治療法確立につながるかもしれない、と期待されています。

◇「ルビコン」は加齢でも増え、ルビコンをなくすと寿命が延長！？

続いて吉森先生は、老化とルビコンの関係についても研究を進めました。その結果、線虫（ヒモ状の動物で、老化や寿命の研究でよく用いられる）、ショウジョウバエ、マウスの組織では、加齢に伴いルビコンが増加すること、そしてルビコンをなくした線虫では、寿命が1.2倍に延びることがわかりました（ Nat Commun. 2019 Feb 19;10(1):847. ）。1.2倍とは、例えば80歳の寿命が96歳に延びるようなものです。

さらに予想外のことが起こったのです。年をとると線虫はゴニョゴニョと動き回れなくなるのですが、ルビコンをなくしてオートファジーがさかんに起こるようにすると、年をとってからも、通常の約2倍も激しく動き回ったのです。

人間でいえば、80歳を超えてフルマラソンを完走できるような状態になったのです。

　これらの結果から、加齢に伴ってルビコンが増えることが、加齢によるオートファジー低下に関わることがわかります。また、ルビコンを抑制できれば、寿命の延長や老化による活動力低下を予防できる可能性があるともいえます。

こうした研究が進むことで、もしかしたら10年後ぐらいには老化を抑制する医薬品が登場するかもしれません。老化抑制が実現可能なものとなったとき、私たちは何を選ぶのか、どう生きたいのか、正しい情報を集め、真剣に考えたいところです。

正解（オートファジーの説明として間違っているもの）は、

（3）オートファジーにブレーキをかける「ルビコン」は高たんぱく質食を食べると増える です。ルビコンは、「高たんぱく質食」ではなく「高脂肪食」を食べると増えることが分かっています。